納米生物制藥技術現狀及其發展趨勢

• 袁靜美 2023年6月15日 來源：中研網 926 58
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納米藥物通常是指以合成/天然材料為載體，將藥物通過各種物理或者化學方法引入的體系，也可以是直接將原料藥物加工制成的納米藥物晶體。前者又稱為納米給藥體系，是本文關注的重點。根據結構和組成不同，納米藥物可以分為納米粒、納米球、納米囊、納米脂質體和聚合物膠束等。不同于大部分常規藥物，納米藥物的生物活性與載體的化學結構和物理性能密切相關。一方面，可以通過研發各種化學和工藝方法提高載體的性能以提高納米藥物的療效;另一方面，利用這一特性，結合納米尺寸固有表面效應和小尺寸效應，賦予納米藥物許多常規藥物不具備的優點。

(1)增加藥物的穩定性，提高生物利用度。納米藥物可以解決口服易水解藥物的給藥途徑，使原本只能注射的藥物可以直接口服而不破壞療效，提高了藥物的生物利用率，蛋白質、多肽及疫苗這類大分子藥物，口服后易被胃酸破壞，且在腸道中很容易發生蛋白水解，故難以透過腸壁被機體吸收，現在多采用注射給藥，但這常常使病人產生不適，且費用高昂。張磊等采用逆向蒸發-超聲法制備了胰島素納米脂質體，將胰島素以脂質體作載體給藥促進胰島素小腸吸收，對胰島素活性有一定的保護作用。

(2)可以實現靶向和定位釋藥，減少藥物的毒副作用。納米藥物在癌癥的治療中具有巨大的應用前景。正常組織中的微血管內皮間隙致密、結構完整，納米藥物不易透過血管壁，而實體瘤組織中血管豐富、血管壁間隙較寬、結構完整性差，淋巴回流缺失，造成納米藥物滯留在腫瘤內。這種現象被稱作實體瘤組織的高通透性和滯留效應，簡稱EPR效應。

EPR效應促進了納米藥物對腫瘤組織的被動靶向性，從而增加藥效并減少系統副作用。迄今為止，大部分用于臨床研究并且取得明顯效果的納米藥物是基于EPR效應。

納米藥物的最終目的是實現主動靶向治療(生物導彈)。現在研究的熱點是利用抗體-抗原和配體-受體結合的特異性來修飾納米藥物。阿霉素作為一種常用抗腫瘤藥物因其較大的心臟毒性和骨髓抑制作用而使其應用受到限制。為減輕這種毒副作用，Suzuki[7]等用抗轉鐵蛋白受體(TER)單抗與脂質體偶聯，制備出可靶向富含TER細胞的免疫脂質體包裹阿霉素。結果表明，這種脂質體能促進阿霉素進入人白血病K562細胞內，大大提高阿霉素對K562細胞的作用。

(3)控制釋放給藥，延長藥物在體內的循環時間。控制釋放給藥系統(CRDDS)是指通過物理、化學等方法改變制劑結構，使藥物在預定時間內主動按某一速度從制劑中恒速釋放于作用器官或特定靶組織，并使藥物濃度較長時間維持在有效濃度內的一類制劑。藥物控釋可以延長藥物在體內的半衰期，解決因藥物半衰期短而需每天重復多次給藥的麻煩;納米藥物要實現延長體內的循環時間，可通過表面修飾來改變微粒的表面性質，以達到長循環的效果：一般而言，增大納米粒的表面親水性、采用非離子表面活性劑、增大表面吸附層厚度等方法可延長納米粒在體內的循環時間。比如采用熱融分散技術制備的喜樹堿固體脂質納米粒因其表面吸附有Poloxamer188表面活性劑，使其親水性增加，在血液循環中滯留時間延長，喜樹堿脂質納米粒在體內的半衰期顯著長于游離藥物溶液。

(4)可穿過生物屏障。機體有許多天然的生物屏障保護著機體不受損害，但這些屏障的存在也給一些病變的治療帶來困難。許多藥物，尤其是RNA和DNA的遺傳藥物，往往是帶電荷的分子，可以被細胞膜所阻斷，這就需要一種特殊納米顆粒來運輸這些特殊的藥物至細胞核或細胞器中發揮作用，比如細胞穿透肽修飾過的納米藥物。

(5)基因藥物輸送的媒介。納米基因載體在安全性、基因保護和靶向性修飾上具有優勢，納米顆粒基因載體是一種非病毒載體，將DNA、RNA等基因治療分子包裹在載體之中或鍵合吸附在其表面。

載體表面可以用特異性的靶向分子修飾來提高靶向性，進而實現安全有效的靶向性基因治療。自組裝DNA納米結構智能藥物輸送載體已成為一種具有精確結構的納米生物材料。目前研究熱點是開發智能的通用載體和靶向藥物，加強納米基因載體在體內的轉染效率，是其在臨床應用上的突破點。

迄今為止，用于納米藥物輸送的載體主要是聚合物，因為聚合物主要有以下優點：分子量大，由于EPR效應，作為載體能使藥物在病灶部位停留較長時間，延長療效。可通過調節聚合物物理化學性能和自身降解而達到緩釋或控釋藥物的目的。易功能化，可把一些具有靶向作用或控釋功能的組分鍵合在聚合物粒子表面。可調控的生物降解性，避免藥物釋放后聚合物載體材料在人體器官聚積，產生毒副作用。

(1)聚合物鍵合藥物。聚合物鍵合藥物又稱為聚合物前藥，它們的生物活性取決于鍵合的小分子藥物是否能夠在病變區被及時釋放出來。傳統的小分子化療藥物在給藥過程中遇到許多問題，如在水中溶解性和穩定性較差、體內迅速清除、毒副作用大等。聚合物鍵合藥物采用化學橋聯穩定藥物分子，將小分子藥物以可降解的化學鍵鍵合到聚合物骨架上，可以有效避免納米顆粒在體內循環過程中不必要的藥物泄露，而通過不同的化學鍵的選擇，特別是那些對病變局部環境敏感的化學鍵，比如pH和酶敏感化學鍵，可以實現在腫瘤組織或腫瘤細胞內的可控釋放，這使得其相對于通過物理相互作用包載型的納米藥物更加具有優勢。常見的聚合物骨架包括聚乙二醇(PEG)、聚谷氨酸(PGA)、聚N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)。Duncan等研發了一系列HPMA抗腫瘤鍵合藥物，目前正在進行臨床I、II期研究。化療藥物是以Gly-Phe-Leu-Gly鍵合到聚合物骨架上。通過細胞內溶酶體的酶解作用，鍵合的抗腫瘤藥物可以被有效地釋放出來，達到了細胞內給藥的要求，再比如將galactose鍵合到聚合物骨架上可以有效地增加這些納米藥物的肝靶向性。

(2)聚合物-蛋白質結合體：聚乙二醇和多糖經常用于制備蛋白質高分子共價結合體。獲FDA批準可在臨床上使用的聚合物-蛋白質結合體大多數是由聚乙二醇制備的(PEGylation)。PEGylation可增加蛋白質的水溶性和穩定性，又可降低其相應的免疫原和抗原性，從而延長藥物在體內的循環半衰期，如羅氏公司生產的PEGasys(PeginterferonAlfa-2a)可以使干擾素在血清中的半衰期提高50-70倍，高分子蛋白質結合體的制備方法有：帶有功能基團的高分子鏈與蛋白質活性部位直接連接;將與蛋白質具有特異結合作用的分子首先與高分子以共價鍵結合，而后實現高分子與蛋白質的特異性結合。目前關注的熱點之一是對于具有治療作用的蛋白質和催化功能的酶等生物特異性蛋白質，與高分子結合后如何保持其生物功能的問題。

(3)RNA納米顆粒：在藥物開發史上，化學藥物和蛋白質藥物已出現，RNA藥物或以RNA為目標的藥物將是藥物開發的第三個里程碑。RNA是由腺嘌呤(A)、尿嘧啶(U)、鳥嘌呤(G)和胞嘧啶(C)構成的一種核糖核酸高分子.與Watson-Crick的DNA堿基配對(A-T，G-C)的雙螺旋鏈的結構不同，RNA的二級結構里經常出現一些非傳統的堿基配對如環環相互作用。通過底端向上的“自組裝”技術，包括模板法和非模板法，RNA分子可以構建種類繁多的和具有生物功能的納米結構。RNA納米治療劑的獨特之處在于，其支架、配體和治療劑都是由RNA組成，由于其均勻的納米級尺寸、良好的生物相容性、低毒性和目標特異性，使其有利于在活的機體內應用而不會在正常器官內積累，為癌癥的治療提供了參考意見。

郭培宣等人于1986年構建phi29DNA組裝馬達，是至今所能構建最強大的生物馬達。1987年郭等人報道了phi29噬菌體中由pRNA(packagingribonucleicacid，簡稱pRNA)驅動的納米馬達。該納米馬達的功能是包裹DNA并將DNA運送到病毒衣殼中，ATP為這種RNA馬達提供能量。隨后，郭的研究團隊證明pRNA分子可以經過改造構建成二聚體、三聚體和六聚體的納米顆粒，從而開創了RNA納米技術，利用此技術，該團隊研發了一系列多功能RNA納米治療劑，可用于靶向治療腫瘤，且不會損傷正常組織。例如，利用重新改變結構的RNA片段攜帶多達4個治療和診斷模塊構建出了超穩定的X形RNA納米顆粒。這些RNA納米顆粒可納入沉默基因的小干擾RNA，調控基因表達的micro-RNA，靶向癌細胞的核酸適體，或是能夠催化化學反應的核酶。

(4)固體聚合物納米粒子。其制備方法包括單體聚合成聚合物納米粒子和聚合物后分散自組裝形成固體納米粒子。常見聚合物載體有聚氰基丙烯酸烷酯、聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)，以及天然大分子如殼聚糖和白蛋白等。藥物通過物理吸附或化學鍵合方法引入載體。Abraxane是第一個獲FDA批準的聚合納米粒子藥物，用于乳腺癌、肺癌和胰腺癌的治療，由白蛋白納米粒子和鍵合的paclitaxel組成，尺寸約130nm，聚合納米粒子作為藥物載體除需具備生物相容性和生物降解性之外，單分散性要好。將納米粒子表面接枝PEG可有效增強分散性和在體內的循環穩定性。此外，研發多功能納米粒子以便提高靶向性也是當今研究的一個熱點。

(5)聚合物納米膠束。常見小分子表面活性劑形成的膠束穩定性較差，不適于藥物運輸。而聚合物納米膠束，具有載藥量高、載藥范圍廣、穩定性好，體內滯留時間長等優點，常用于難溶性藥物、大分子藥物及基因治療藥物的載體，還可實現靶向給藥，具有廣泛的應用前景。聚合物納米膠束通常是由具有親水部分和疏水部分的兩親嵌段共聚物在水中自組裝形成的納米級大小的核-殼型膠束，尺寸大約20-100nm.其中親水部分多由PEG組成，疏水部分多由聚乳酸、聚環氧丙烷、聚氨基酸組成。

目前至少有6種聚合物納米膠束抗腫瘤藥物進行臨床研究。

納米藥物是具有巨大發展前景的新型藥物，其在醫藥領域的發展必將引起疾病診斷和治療的革命。

目前，納米醫藥技術的基礎理論及納米藥物的制備工藝等還很不完善。基礎理論方面，人們對納米藥物在體內的行為，包括組織分布、藥代動力學和藥效，以及它們與載體的化學結構和物理性能之間的相互關系，都缺乏深入和系統的研究;從制備工藝來講，制備工藝要求操作方便、成本低、易于工業化放大生產，產品性能要穩定。因此，納米技術在醫藥領域中的研究還需做大量的工作。其未來發展方向是增強載藥量、提高靶向作用及控釋能力、降低超敏反應。

納米生物技術的發展具有很大的發展潛力，將對傳統醫學產生深刻影響，給臨床治療及診斷技術研究提供很大的創新機遇和市場前景。在臨床上能夠設計出具有良好生物相容性、靶向性更好的納米藥物、仿生材料和人造器官;設計出集體內診斷和治療為一體的納米微粒是其發展方向。在診斷學上設計出靈敏度更高、響應性更好的臨床診斷試劑，將為疾病的提前預防和治療提供寶貴的依據。針對患者之間的異質性，納米臨床醫學和分子生物標記物相結合的個性化醫療會確保很大的療效和安全性。

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